Nya rön kring uppkomsten av inflammatorisk tarmsjukdom

Nya tekniker inom genforskningen har under senare år visat att sambandet mellan tarmens bakterieflora och störningar i tarmslemhinnans försvar kanske är den viktigaste faktorn för uppkomst av inflammatorisk tarmsjukdom. Denna artikel vill ge en inblick i nya forskningsrön kring uppkomstmekanismer för inflammatorisk tarmsjukdom (engelska: inflammatory bowel disease, förkortas IBD).

Publicerad i Kanalen nr 2, 2008

Ärftlighet

På 80-talet gjorde forskargruppen i Örebro flera uppmärksammade studier av tvillingpar med IBD. Man kunde då säkerställa att ärftligheten är viktig vid IBD och att den spelar en större roll för uppkomsten av Crohns sjukdom än av ulcerös kolit. Risken för en nära anhörig (barn, syskon, förälder) att få sjukdomen är ca 10 gånger ökad jämfört med befolkningen i övrigt (men risken ligger ändå under 10 %).

Under 1990- och 2000-talet har man kartlagt hela den mänskliga arvsmassan, dvs. alla människans ca 20 000 olika gener. Genom denna grundläggande forskning har man sedan kunnat hitta områden inom arvsmassan som innehåller naturligt förekommande variationer av genernas sammansättning. Några av dessa förändrade områden är vanligare hos patienter med Crohns sjukdom och ulcerös kolit, dvs. personer som har dessa förändringar i arvsmassan har en ökad ärftlig risk för att få sjukdomarna.

Den första riskförhöjande förändringen man lyckades kartlägga var i genen för ett protein kallat NOD2. NOD2 finns i slemhinne- och immunceller och känner igen när tarmbakterier är på väg in i kroppen och sätter då igång ett immunsvar mot bakterierna. Vid förändringar i genen för NOD2 får man ett felaktigt protein, vilket leder till avvikande igenkänning och svar mot bakterierna, ledande till kronisk inflammation.

Denna genförändring kan ge upp till 30 gånger ökad risk för Crohns sjukdom, men är relativt sett ovanlig i nordiska befolkningsgrupper. De nya rönen kring NOD2 och andra riskgener har ökat vår kunskap kring sjukdomarna väsentligt, men de ger långtifrån hela förklaringen till uppkomsten av IBD.

Utöver förändringar i riskgener behövs andra faktorer som sätter igång och underhåller inflammationen. En uppenbar inflammationsdrivande faktor vid IBD är tarmens egen bakterieflora.

Tarmens bakterieflora

I tarmen finns en enorm mängd bakterier, ungefär 100 000 000 000 000 (1014) st, eller i antal ungefär 10 gånger fler bakterier i tarmen än celler i hela människokroppen. Denna tarmens bakterieflora, som består av 500-1000 olika sorter och väger sammanlagt ca 1 kilo, är väldigt viktig för tarmens utveckling och funktion. Bakteriernas betydelse också för inflammationsutveck-ling har blivit uppenbar genom undersökningar i olika djurmodeller för IBD. Om djuren vistas under helt bakteriefria förhållanden i laboratoriet förekommer inte inflammation i mag-tarmkanalen.

Kliniska erfarenheter har också visat bakteriernas betydelse vid IBD. Inflammationen uppstår oftast i tarmregioner där bakteriemängden är hög, dvs. nedre tunntarm och tjocktarm. Antibiotikabehandling har positiva effekter i en del fall av Crohns sjukdom och probiotika ("nyttiga bakterier") fungerar utmärkt vid inflammation i bäckenreservoarer efter kirurgi för ulcerös kolit. Vid Crohns sjukdom man har också hittat bakteriestammar som normalt inte orsakar sjukdom som antagit egenskaper som gör att de kan ta sig in i och överleva i tarmslemhinnan, vilket medför att de kan hålla igång en kronisk inflammation. Det kan alltså vara så att tarmfloran vid IBD är olik den som finns hos friska människor. En alternativ förklaring är att dessa bakterier har lärt sig utnyttja förändringar som finns i slemhinnans försvar vid IBD.

Tarmslemhinnans försvar - barriärfunktionen

Samtidigt som tarmslemhinnans celler skall ta upp näringsämnen och vätska är de också en viktig barriär mot yttre miljöpåverkan.

Tarmen utsätts ständigt för ämnen som kan orsaka sjukdomar, och måste därför ha ett väl uppbyggt skydd (barriär) mot bakterier, virus, miljögifter mm. Tarmbarriären har flera olika beståndsdelar, bl.a. ett slemlager som fångar upp bakterier och partiklar, ett tätt skikt av slemhinneceller, sk epitelceller, samt en immunologisk barriär som utgörs av slemhinnans immunceller och antikroppar som dessa bildar.

Många undersökningar har visat att en störd barriärfunktion har betydelse vid IBD. Slemhinnan hos många personer med IBD släpper igenom mer av olika typer av ämnen och även bakterier. Man tror att en av anledningarna till att anti-TNF-behandling (t.ex. Remicade eller Humira) är effektiv är att denna läkemedelsgrupp, utöver att vara anti-inflammatorisk, också stärker barriärfunktionen.

Det har länge varit känt att även en del friska släktingar till personer med IBD kan ha barriärstörningar i tarmen. Senaste årens genforskning har nu börjat få fram tänkbara förklaringar till detta. Flera av de nyligen identifierade riskgenerna har visat sig ha betydelse för tarmbarriären på olika sätt. Det tidigare nämnda NOD2 känner igen när bakterier kommer in i slemhinnans celler. Risken för sjukdomsutveckling ökar också vid förändringar i gener för proteiner som styr nedbrytning av bakterier och andra skadliga ämnen inuti cellerna.

En annan riskgrupp är gener för signalsubstanser för samspel mellan de olika cellerna i slem-hinnan. Dessa signaler reglerar t.ex. slemsekretion, genomsläpplighet över tarmslemhinnan samt tidigt immunsvar i slemhinnans immunceller.

Slutsats

Sammanfattningsvis tyder mycket på att IBD uppkommer när en genetiskt mottaglig person (med ärftliga störningar i barriärfunktion och/eller medfött immunsystem) utsätts för en eller flera utlösande omgivningsfaktorer.

Vår egen tarmflora verkar vara en av de viktigaste faktorerna i detta sammanhang. De förändringar i arvsmassan som nyligen identifierats kommer utan tvekan att öka kunskapen kring de processer som styr sjukdomsutveck-lingen vid IBD. Det behövs dock fortsatt forskning för att förstå hur slemhinne-funktionen påverkas av dessa genetiska förändringar. Detta kommer med all säkerhet att öppna för nya vägar för läkemedelsutveckling och förbättrade behandlingsmetoder, och därigenom förbättrad livskvalitet för personer som drabbats av sjukdomarna.

Det är därför spännande och inspirerande att vara med i forskningsfältet kring IBD.

Av professor Johan D. Söderholm, Colorektalsektionen, Kirurgiska Kliniken, Universitetssjukhuset i Linköping